定義
アレル異質性は、同一遺伝子内の異なる病的バリアントが同一または関連疾患を引き起こすこと、遺伝子座異質性は、異なる遺伝子座の病的バリアントが臨床的に類似した疾患・表現型を引き起こすことをいう。
イメージ
同じ機械の別々の部品不良が似た故障を起こすのが遺伝子座異質性、同じ一つの部品の壊れ方が複数あるのがアレル異質性と考える。
仕組み
アレル異質性ではmissense、nonsense、splice、欠失など変異型により残存機能、組織特異性、重症度が変わる。複合ヘテロ接合では同一遺伝子の異なる二変異を持つ。遺伝子座異質性は同じ生物学的経路、タンパク質複合体、構造系の異なる構成遺伝子が障害されることで生じる。表現型から単一遺伝子を推定しにくく、遺伝子パネルやエクソーム解析が必要となる。逆に一つの遺伝子が複数疾患表現型を作る現象は表現型異質性・多面発現として区別する。
例
遺伝性難聴や網膜変性では多数の遺伝子が類似表現型を生むため遺伝子座異質性が高い。同一遺伝子でも変異部位により重症度や発症年齢が異なることがある。