定義
HIF–プロリル水酸化酵素系は、酸素を基質とするPHDがHIF-αを水酸化し、VHL依存性ユビキチン化と分解へ送ることで、細胞が酸素の有無を読み取る仕組みである。低酸素では水酸化が減り、HIF-αが安定化してHIF-βと転写複合体を形成し、低酸素適応遺伝子を誘導する。
イメージ
HIF-αは常に作られている非常時の司令役だが、酸素が十分なときはPHDが分解の目印を付けるため、すぐに壊される。酸素が減ると目印を付けられなくなり、HIF-αが核へ蓄積して、酸素運搬を増やし、血管を作り、少ない酸素でもATPを確保する方向へ細胞を切り替える。
仕組み
PHD1〜3はO₂、Fe²⁺、2-オキソグルタル酸、アスコルビン酸を利用してHIF-αのプロリン残基を水酸化する。水酸化されたHIF-αはVHLを含むE3ユビキチンリガーゼ複合体に認識され、プロテアソームで分解される。FIHはアスパラギン残基を水酸化し、転写共役因子の結合も抑える。低酸素、鉄不足、2-オキソグルタル酸と競合する代謝物の蓄積などで水酸化が減ると、HIF-αは核内でHIF-βと二量体を作り、低酸素応答配列へ結合する。EPO、VEGF、GLUT1、解糖系酵素、PDK1、鉄輸送関連遺伝子が誘導され、酸素供給を増やすと同時に酸素消費を抑える。HIF-1αとHIF-2αは役割が重なるが、組織分布と標的遺伝子は同一ではない。
例
腎臓のEPO産生細胞では、低酸素によってHIF-2αが安定化し、EPO転写が増えて赤血球産生を促す。腫瘍内部では灌流不足やVHL機能喪失によってHIFが持続的に活性化し、血管新生と解糖優位の代謝を支える。高地順化でも、この系が長期適応の一部となる。