定義
免疫チェックポイントは、抗原受容体シグナルとは別にリンパ球活性化、増殖、エフェクター機能、疲弊を調節する共刺激・共抑制分子群である。代表的な抑制系にCTLA-4とPD-1がある。
イメージ
T細胞の抗原認識がエンジン始動なら、チェックポイントはアクセルとブレーキである。ブレーキは自己組織への攻撃を防ぐが、腫瘍がそれを強く踏ませると免疫から逃れられる。
仕組み
ナイーブT細胞活性化にはTCR–抗原MHCに加えCD28–B7共刺激が必要である。CTLA-4はCD28より高親和性でB7へ結合し、主にリンパ節で初期活性化を抑える。PD-1はPD-L1/PD-L2との結合でSHP系を介してTCR・CD28シグナルを弱め、末梢組織で慢性刺激下のエフェクター機能を抑える。腫瘍はPD-L1発現などで免疫逃避する。阻害抗体は抗腫瘍応答を回復させる一方、自己寛容を崩し免疫関連有害事象を生じ得る。
例
腫瘍細胞や周囲免疫細胞がPD-L1を発現するとPD-1陽性T細胞が抑制される。PD-1/PD-L1阻害でT細胞機能が回復するが、甲状腺炎や腸炎など自己免疫様障害が起こり得る。