定義
非酵素的糖化とは、グルコースなどの還元糖のカルボニル基がタンパク質のアミノ基へ酵素を介さず反応し、可逆的なシッフ塩基、アマドリ産物を経て、終末糖化産物（AGE）を形成する過程である。AGEは長寿命の細胞外基質を架橋し、RAGEなどの受容体を介して炎症と酸化ストレスを増幅する。
イメージ
糖が長時間高濃度でタンパク質に触れると、ゆっくり焦げ付きのような修飾が進む。初期の付着は戻りやすいが、時間がたつとAGEとなってコラーゲンを硬くし、細胞表面のRAGEを刺激して炎症シグナルを持続させる。
仕組み
初期糖化では、糖のカルボニル基とリジン・アルギニン残基がシッフ塩基を作り、より安定なアマドリ産物へ転位する。酸化、脱水、カルボニルストレスによってメチルグリオキサールやグリオキサールなどの反応性ジカルボニルが生じ、ペントシジン、カルボキシメチルリジンなど多様なAGEを形成する。コラーゲンや基底膜の架橋は分解を遅らせ、弾性低下、血管壁硬化、リポタンパク質の組織内捕捉を促す。RAGEはAGEだけでなくHMGB1やS100タンパク質も認識し、NADPHオキシダーゼ、NF-κB、MAPKを介して接着分子、サイトカイン、凝固促進状態を増幅する。グリオキサラーゼ系とGSHはメチルグリオキサールを解毒するが、高血糖と酸化ストレスで負荷が増える。
例
ヘモグロビン糖化率は、赤血球寿命中の平均的な血糖曝露を反映する。長寿命コラーゲンのAGE架橋は血糖が改善した後も残りやすく、血管、腎臓、網膜で代謝記憶に関与する可能性がある。RAGEシグナルは内皮細胞、単球、平滑筋細胞の炎症反応を増強する。