定義
がん遺伝子依存性とは、多数の遺伝子異常を持つ腫瘍細胞であっても、増殖と生存を特定の活性化がん遺伝子または情報伝達経路へ不釣合いに依存する状態である。適応抵抗性とは、標的薬投与後に新たな遺伝子変異が選択される前から、負のフィードバック解除、受容体発現増加、並列経路活性化、細胞状態変化などを利用して生存信号を回復する可逆的反応である。
イメージ
複雑な腫瘍でも、電力を一つの主要送電線へ強く依存していれば、その線を遮断すると急速に弱る。しかし遮断後には、抑えられていた予備経路や迂回配線が起動し、時間とともに再び生存信号を得る。
仕組み
活性化がん遺伝子はMAPK、PI3K–Akt、JAK–STAT、転写制御などを持続的に作動させ、抗細胞死タンパク質と腫瘍特有の代謝状態を維持する。強い下流信号は上流受容体を抑える負のフィードバックを伴うことが多い。標的薬で主経路を遮断すると、この抑制が外れ、受容体型チロシンキナーゼ発現、リガンド放出、並列経路が再活性化する。クロマチン再編成によって増殖の遅い薬剤耐容性細胞状態へ移行すると、細胞は一時的に生き残り、後に遺伝子変異や増幅を持つ耐性クローンが選択される時間を得る。耐性機序には標的変異、標的増幅、迂回経路、細胞系譜転換、腫瘍微小環境因子がある。
例
特定キナーゼを標的とする薬で腫瘍が初期縮小しても、EGFRやIGF受容体の発現増加、MAPK経路の再活性化が数時間から数日で起こることがある。主経路と迂回経路を併用阻害すると適応を抑えられる場合があるが、正常組織毒性と新たな選択圧も増える。