定義
クローン進化は、腫瘍細胞集団に生じた多様な変異・エピゲノム状態から、環境に適応した亜クローンが選択・拡大する過程である。腫瘍微小環境は間質、血管、免疫細胞、細胞外基質、低酸素などから成る。
イメージ
腫瘍は同じ細胞の塊ではなく、異なる性質を持つ集団が限られた栄養や免疫、治療という環境圧の下で競争する生態系である。治療は一部を減らす一方、耐性集団を選ぶことがある。
仕組み
ゲノム不安定性やエピゲノム変化で亜クローンが生じ、低酸素、免疫監視、栄養制限、治療薬などが選択圧となる。癌関連線維芽細胞は増殖因子・細胞外基質を供給し、腫瘍関連マクロファージや制御性T細胞は免疫抑制へ寄与する。低酸素はHIFを介して解糖、血管新生、浸潤を促す。空間的に異なるニッチは異なる亜クローンを維持し、原発巣と転移巣、治療前後で分子像が変化する。
例
標的薬で感受性クローンが減少しても、治療前から少数存在した耐性クローンが拡大し再発することがある。再生検で治療前と異なる耐性機序が見つかる理由である。