COX-1およびCOX-2を可逆的に阻害し、プロスタグランジン産生を強力に抑制する。炎症部位では血管拡張、浮腫、疼痛感作を抑え、鎮痛・抗炎症作用を示す。胎児・新生児の動脈管はプロスタグランジンE2によって開存が維持されるため、インドメタシンによるプロスタグランジン低下は動脈管平滑筋を収縮させる。中枢神経系への移行があり、他のNSAIDsより頭痛、めまい、精神神経症状が目立つことがある。

経口剤や外用剤は関節リウマチ、変形性関節症、腰痛、肩関節周囲炎、腱鞘炎などの消炎・鎮痛に用いられる。急性痛風発作で選択されることもある。静注製剤は、保存的治療で改善しない未熟児動脈管開存症の閉鎖に用いられる。動脈管閉鎖目的では尿量、腎機能、血小板数、消化管出血、脳出血の有無を確認する。

消化性潰瘍、消化管出血・穿孔、急性腎障害、乏尿、浮腫、高血圧、心不全悪化を起こす。頭痛、めまい、眠気、抑うつ、錯乱などの中枢神経症状が特徴的である。SLEなど自己免疫疾患患者では無菌性髄膜炎を起こすことがある。未熟児では腎血流低下、消化管穿孔、壊死性腸炎、出血傾向、脳血流変化に注意する。胎児では動脈管早期閉鎖と羊水過少を生じ得る。

ワルファリン、抗血小板薬、他のNSAIDsとの併用で出血が増える。ACE阻害薬、ARB、利尿薬との併用で腎障害が増強する。リチウム、メトトレキサート、ジゴキシンの血中濃度を上昇させることがある。トリアムテレンとの併用で急性腎障害が報告されており、併用を避ける。シクロスポリンとの併用でも腎毒性が増える。