中枢神経系および末梢神経に分布するμオピオイド受容体の完全作動薬として作用する。μ受容体はGiまたはGo蛋白質共役受容体であり、アデニル酸シクラーゼを抑制してcAMP産生を低下させる。シナプス前終末では電位依存性Caチャネルを抑制し、グルタミン酸やサブスタンスPなど疼痛伝達物質の放出を減少させる。シナプス後膜ではKチャネルを開口して神経細胞を過分極させ、上行性疼痛伝達を抑制する。肝でグルクロン酸抱合され、鎮痛活性を持つモルヒネ-6-グルクロン酸と、神経興奮に関与し得るモルヒネ-3-グルクロン酸を生じるため、腎機能低下では蓄積に注意する。

中等度から高度のがん疼痛、術後痛、外傷後疼痛など、非オピオイド鎮痛薬では十分に管理できない強い疼痛に用いられる。経口速放製剤は定時投与開始時や突出痛に、徐放製剤は安定した持続痛の維持治療に用いる。注射剤は経口投与困難時、急性疼痛、麻酔補助、持続皮下・静脈内投与などに使用される。用量に明確な鎮痛上限はなく、鎮痛効果と副作用を評価しながら個別に増量する。持続投与を開始する際は原則として便秘予防薬を併用し、悪心、眠気、呼吸数、意識状態を継続的に確認する。

便秘、悪心、嘔吐、眠気、めまい、そう痒、排尿困難、発汗、縮瞳が代表的である。便秘には耐性が生じにくいため、刺激性下剤や浸透圧性下剤などによる予防が重要となる。最も重篤な副作用は呼吸抑制で、呼吸数低下、傾眠、縮瞳、SpO2低下を認める。過量時には昏睡と呼吸停止に至り得る。腎機能低下では活性代謝物が蓄積し、過鎮静、ミオクローヌス、せん妄、呼吸抑制が起こりやすい。長期使用では耐性と身体依存が形成され、急な中止で疼痛増悪、発汗、下痢、不安、散瞳などの離脱症状を生じる。

ベンゾジアゼピン系薬、睡眠薬、アルコール、抗精神病薬、鎮静性抗ヒスタミン薬、全身麻酔薬との併用で中枢神経抑制と呼吸抑制が増強する。MAO阻害薬との併用では興奮、発汗、血圧変動、呼吸抑制など重篤な反応が起こり得る。ブプレノルフィンなど受容体親和性の高い部分作動薬や混合作動・拮抗薬は鎮痛効果を低下させ、身体依存患者に離脱を誘発する可能性がある。過量による呼吸抑制にはナロキソンを使用するが、モルヒネの作用時間がナロキソンより長いため再鎮静を監視する。