神経細胞膜の内側から電位依存性Naチャネルに結合し、不活性化状態を安定化することでNa+流入を抑制し、活動電位の発生・伝導を可逆的に遮断する。使用頻度依存性(use-dependent block)を示し、頻繁に興奮する神経や心筋ほど強く作用する。局所麻酔では細い有髄線維(Aδ線維)や無髄線維(C線維)が優先的に遮断されるため、一般に痛覚→温度覚→触覚→圧覚→運動の順に消失する。静脈投与では心筋Naチャネルを遮断し、虚血心筋における異所性自動能を抑制することで心室性不整脈を改善する。

表面麻酔、浸潤麻酔、伝達麻酔、神経ブロック、硬膜外麻酔など幅広い局所麻酔に使用される。アドレナリン添加製剤は作用時間延長と吸収抑制を目的として用いられる。静脈内投与ではIb群抗不整脈薬として急性心筋梗塞後や心臓手術後の心室性頻拍・心室性期外収縮などの心室性不整脈に使用されることがある。局所麻酔では総投与量、注射速度、血管内誤注入の回避が極めて重要である。

局所麻酔薬中毒(LAST:Local Anesthetic Systemic Toxicity)が最も重要な副作用である。初期には口周囲のしびれ、舌の違和感、金属味、耳鳴、めまい、視覚異常、不安感が出現し、進行すると痙攣、意識障害、呼吸抑制へ至る。さらに重症例では低血圧、徐脈、房室ブロック、心室頻拍、心室細動、心停止など重篤な循環障害を起こす。まれにアレルギー反応やメトヘモグロビン血症を生じることがあるが、後者はプリロカインやベンゾカインでより多くみられる。

アミオダロンや他の抗不整脈薬との併用では刺激伝導抑制作用が増強する可能性がある。β遮断薬やシメチジンは肝血流量やCYP代謝を低下させ、リドカイン血中濃度を上昇させることがある。他の局所麻酔薬やNaチャネル遮断薬との併用では中枢神経毒性・心毒性が加算される。重症の局所麻酔薬中毒では速やかに脂肪乳剤(20%脂肪乳剤)によるLipid Rescue療法を開始する。